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第十六章 缓释、控释制剂和迟释制剂

一、基本概念

1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。

2.控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。

二、缓释、控释制剂释药原理和方法：

1、溶出原理：1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小

2、扩散原理：1、包衣 2、制成微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加黏度以减少扩散速度5、制成植入剂 6、制成乳剂

3、溶蚀与扩散、溶出结合

4、渗透压原理：

5、离子交换作用

三、影响口服缓释、控释制剂设计的因素：

(一)、理化性质：1、剂量 2、Pka、解离度和水溶性 3、分配系数 4、稳定性

(二)、生物因素：1、生物半衰期 2、吸收 3、代谢

四、缓释、控释制剂的设计：

不适宜制备缓控释制剂的药物：

①　剂量很大(>1g)

②　半衰期很短(<1h)或很长(>12h)

③　不能在小肠有效吸收(因溶解度，pH，特定吸收部位)

五、骨架型缓释、控释制剂

(一)骨架片的分类、特点与骨架材料

1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制备方法：同普通片

2蜡质类骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架(减少溶出)。制备方法：①溶剂蒸发技术;②熔融技术;③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。

3.亲水性凝胶骨架片，如：HPMC， K4M等制备方法：同普通片

(二)缓释、控释颗粒(微囊)压制片

方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片

方法2：微囊压片

方法3：药物制成小丸，再压片

(三)胃内滞留片

指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药物的吸收。

(四)生物黏附片

(五)骨架小丸

第11章 肾上腺素受体阻断药

1、简述酚妥拉明的药理作用及临床应用

能选择性阻断a受体。舒张血管的作用较强。

一般剂量直接舒张血管，肺动脉压和外周阻力↓血压↓。

大剂量也可通过阻断a受体而舒张血管。

1.外周血管痉挛性疾病

2. 抗休克 适用于心排出量低，外周阻力高休克病人。

3. 静脉滴注去甲肾上腺素外漏时，用本品作局部浸润注射。

4.嗜铬细胞瘤的诊断与治疗

2、简要分析先用α受体阻断药后再用肾上腺素、血压的变化及其原因

血压不升反降。原因：a受体阻断药能选择性地与a肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与a受体结合，从而产生抗肾上腺素作用，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”。

3、简述β受体阻断药的外周，β受体阻断及其效应变化

(1) b受体阻断作用

1) 心脏：阻断心脏b受体，心肌收缩力↓、心率↓、心肌耗氧量↓，心排出量↓。心房和心室的传导↓、房室功能不应期↑、P-R间期↑。

2) 血管和血压：用药早期，除脑血管外，血管的张力↑，外周阻力↑，器官血流量↓。b受体阻断药均有良好的抗高血压作用。

3) 支气管：收缩支气管平滑肌，增加气道阻力。

4) 代谢：脂肪分解↓;血糖↓。

5) 肾素：肾素的释放↓。

[临床应用]高血压、心绞痛和心律失常等， 甲亢，偏头痛、青光眼。

4、简述长期用普萘洛尔治疗突然停药常可引起反跳现象及其原因

长期应用B受体阻断药时如突然停药，可引起原来病情加重，如血压上升，严重心律失常或心绞痛发作次数增加，甚至产生急性心肌梗死或猝死，此种现象称为停药反跳。其机制与受体向上调节有关。

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第八章 药物的杂质检查

掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算;氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。

第一节 杂质和杂质的限量检查

一、杂质来源和分类

1.杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。

2.杂质的来源，主要有两个：

一是由生产过程中引入。(精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物)。

二是在贮藏过程中产生。(贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质)。

3.杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如酸、碱、水份、氯化物、硫酸盐等。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。

杂质按其性质还可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质本身一般无害，其含量多少可以反映出药物纯度水平。有害杂质如重金属、砷盐，在质量标准中要严格控制，以保证用药安全。

二、杂质的限量检查

由于杂质不可能完全除尽，所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，通常不要求测定其准确含量。《药典》中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查。

杂质限量：指药物中所含杂质的最大容许量。

表示方法：通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。检查时可用杂质的纯品或对照品在相同条件下来比较。

限量计算：杂质限量=杂质量供试品量 ×100% =标准溶液体积×标准溶液浓度供试品 ×100%

或 L=V×CS ×100%

也有不用标准液对比，只在一定条件下观察有无正反应出现。

第二节 一般杂质的检查方法

一、氯化物检查

1.比浊法 Ag+ + Cl- → AgCl ↓

2.标准氯化钠溶液每1ml相当于10μg的Cl-

50-80ug50ml;

4.在硝酸酸性溶液中进行

5.滤纸应预先用含有硝酸的水溶液洗净后使用。

二、硫酸盐检查:

1.比浊法

2.稀盐酸2ml，25%氯化钡溶液5ml,硫酸钾;

;

4.每1ml标准硫酸钾相当于的SO42-

5. pH值约为1适宜，酸度高，硫酸钡溶解度增大，检查灵敏度下降。

三、铁盐检查法

1.)硫氰酸盐法:1.过硫酸铵;30%硫氰酸铵溶液3ml,标准铁;2.色调不一加正丁醇20ml提取

2.)巯基醋酸法:

四、重金属检查法

能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。

检查应设置供试管、对照管、监控管。

中国药典中有4种比色法：

1)硫代乙酰胺法:第一法溶于水、稀酸和乙醇的药物。

1.醋酸盐缓冲液();

;

3.每标准铅1ml相当于10μg的Pb

2)炽灼残渣：第二法含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸和乙醇的药物。

1.加硝酸，蒸干，500～600℃炽灼完全灰化;

2.加盐酸水浴蒸干去过量酸，滴加氨试液中和;

3.照上述第一法检查。

3)硫化钠法：第三法溶于碱，不溶于稀酸。氢氧化钠试液5ml，硫化钠试液5滴。

4)微孔滤膜过滤法:第四法重金属限量低(2-5ug)的药物,灵敏度高。

供试管、对照管、监控管

五、砷盐检查法

1.标准砷贮备液;

2.制备标准砷斑或标准砷对照液(每1ml相当于1μg的As)。

3.所用仪器和试液等照本法检查。

4.测定结果要与标准砷斑相比较。